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La prevención frente a posibles rebrotes
Por Victoria González
Durante esta crisis sanitaria se está hablando mucho de los test de la COVID-19, herramientas fundamentales para diagnosticar la infección y comprender mejor el comportamiento de la enfermedad de cara a la desescalada y la prevención frente a posibles rebrotes. Pero hay que tener cuidado: ni todos los test son iguales, ni tienen la misma sensibilidad, ni aportan la misma información. Además, hay que tener en cuenta que estamos ante un virus nuevo del que aún se sabe relativamente poco y la urgencia de la situación ha provocado que muchos test salgan al mercado sin pasar todos los controles habituales, por lo que muchos de ellos no son todo lo fiables que sería deseable.
En primer lugar, debemos diferenciar entre los test de diagnóstico directo y los test de diagnóstico indirecto. Como su nombre indica, en los primeros lo que buscamos es una evidencia directa de la presencia del virus, ya sea detectando su material genético (en este caso ARN) mediante PCR, o bien localizando alguna de sus proteínas (test de detección de antígeno).
Por otro lado, los test indirectos buscan evidencias de que nuestro organismo ha estado en contacto con el virus: son los llamados test serológicos. Para ello se identifican anticuerpos, que son un tipo proteínas de defensa generadas como parte de la respuesta inmunitaria a la infección. A su vez, para identificar los anticuerpos se pueden usar técnicas de inmunocromatografía, que son las empleadas habitualmente en los llamados test rápidos, o bien técnicas como ELISA (enzimoinmunoensayo) o CLIA (quimioluminoensayo).
Vamos a ver en qué consiste cada tipo de test.
Test genético de diagnóstico directo: PCR
Como ya hemos comentado, esta prueba permite detectar la presencia de material genético del virus. “Es una PCR de retrotranscripción: utilizando una enzima convertimos el ARN en ADN y posteriormente hacemos la detección. Generalmente se amplifica un gen común a todos los coronavirus y uno o dos genes específicos SARS-CoV-2”, nos explica Guillermo Quindós Andrés, catedrático de Microbiología Médica en la Universidad del País Vasco. “Para ello lo que se hace es tomar muestras en un lugar en el que el virus se pueda multiplicar, en este caso por vía nasofaríngea u orofaríngea (a veces se toman ambas, una desde la nariz y otra desde la boca). Se utiliza un hisopo muy largo y es un proceso que puede ser bastante desagradable. La Agencia de Medicamentos y Alimentación de EE UU (FDA) también está probando otro método que usa saliva, pero no se sabe todavía si funciona bien”, nos explica el experto.
“La clave aquí es la toma y el procesamiento de las muestras, si se hace bien se consigue muy buena sensibilidad, del 90 % o incluso más”, nos indica Guillermo Martinez De Tejada, profesor titular del Departamento de Microbiología y Parasitología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Navarra. El inconveniente principal de esta prueba, precisamente, es que se necesita personal y equipamiento especializado para llevarla a cabo, porque existe un riesgo alto de contaminación de las muestras si no se hace con precisión. El otro problema es el tiempo: “Se necesitan por lo general unas cuatro horas como mínimo, pero además hay que añadir todo el trabajo administrativo de centralizar y gestionar las muestras”, explica el experto.
Además de su alta fiabilidad, otra de las ventajas de la PCR es que es la primera prueba en dar positivo: “los test indirectos, por ejemplo, van a positivarse más tarde, porque tú puedes estar infectado y no haber desarrollado anticuerpos todavía”, nos comenta Martínez de Tejada. “Podemos encontrar ARN de los virus casi desde el primer días desde que una persona presenta síntomas, o incluso en gente que está pasando la infección de forma asintomática, porque casi desde cinco días después de haber estado en contacto empieza a haber virus en la nasofaringe”, añade Quindós. Por eso, esta técnica es la más recomendada para hacer un diagnóstico precoz de una persona con síntomas y de todos sus contactos.
Las famosas ‘reinfecciones’ de pacientes curados
Todos hemos escuchado noticias de personas que han superado la COVID-19 pero continúan dando positivo en los test. “Existen varias interpretaciones, pero cada vez está más claro que no se trataría de reinfecciones. Una de las hipótesis es que pueden quedar restos de ARN afuncional, que aún no se han degradado completamente pero que ya no tienen capacidad de multiplicarse. También podría ser que quedaran restos del virus dentro de las células que habitualmente las digieren, como por ejemplo fagocitos”, explica Quindós.
La PCR no es útil para hacer diagnóstico masivo
Como ya hemos dicho, la PCR es la prueba más recomendable para hacer un diagnóstico precoz de los posibles infectados y sus contactos. “Sin embargo, no viene bien para hacerla a todo el mundo en plan masivo”, nos comenta el experto de la Universidad del País Vasco. “Aunque pocos, la PCR da esos falsos positivos que comentábamos antes, y si hiciéramos PCR a toda la población aumentarían en valor absoluto y concluiríamos que hay muchas más personas infectadas de las que hay en realidad. Otro problema añadido es que la PCR te da una imagen estática: te dice si estás infectado en ese momento, pero no si lo has estado hace un mes, por ejemplo. Tendríamos que estar haciendo PCR a todo el mundo continuamente, eso es inviable”.
Test de diagnóstico directo: antígenos
Existe un segundo tipo de prueba de diagnóstico directo que no está tan generalizada en España: son los llamados test de detección de antígenos o de proteínas. “En lugar de identificar genes, buscamos proteínas, habitualmente la proteína S que suele ser el lugar por el que el virus se une a la célula huésped. Otras veces se emplea una proteína de la nucleocápside (N), que es la envuelta que protege el material genético del virus”, explica Quindós.
La muestra que se necesita también se coge de la nasofaringe, y se emplea una técnica llamada inmunocromatografía o inmunofiltración. Se usa un anticuerpo específico para la proteína seleccionada y se evidencia su presencia al identificar la reacción antígeno-anticuerpo. “Funciona de una forma similar al test de embarazo, y tienen la ventaja de ser muy rápidos y directos, pero la sensibilidad es inferior a la PCR”, indica Martínez de Tejada.
“Los test de antígenos tienen el problema de dar más falsos negativos, es decir, personas que tienen la infección pero no la detectamos, y falsos positivos en los que ocurre el caso contrario”, explica Quindós. Para este experto, la utilidad de estas pruebas es que, debido a que son más rápidas que la PCR, permiten hacer un cribado muy rápido y posteriormente, en los casos de personas que han dado negativo en el test pero presentan síntomas importantes, confirmar el resultado con PCR.
Test de diagnóstico indirecto: anticuerpos
Como ya hemos comentado, en estas pruebas de diagnóstico lo que se busca es la respuesta del organismo humano al virus, en este caso a través de la detección de los anticuerpos. “Se sabe que tanto la proteína S como la nucleoproteína N inducen respuesta de anticuerpos”, explica Quindós. “Para detectarlos, la muestra que se usa es de sangre, ya sea pinchando en el dedo o bien con sangre venosa, según el método. Habitualmente los test rápidos usan sangre capilar tomada del dedo y los ELISA y CLIA sangre venosa”.
En el caso de los test rápidos, la técnica empleada suele ser la inmunocromatografía, la misma que se habitúa a usar en el test de antígenos. Sin embargo, hay que tener cuidado, pues como ya comentábamos la urgencia de la situación ha hecho que salgan al mercado numerosos test rápidos que pueden no ser del todo fiables. “La casi totalidad de los ensayos indican en su información comercial una especificidad del 100 %. Sin embargo, esta cifra podría no ser correcta ya que los estudios de validación son metodológicamente poco adecuados y con un número de muestras muy pequeño”, se explica en un documento publicado por la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas (SEIMC) con recomendaciones de uso de pruebas de detección de anticuerpos. Los test que analizan mediante ELISA o CLIA son más sensibles y específicos, aunque tienen el inconveniente de tardar más tiempo que los rápidos.
Algunos test detectan anticuerpos totales y otros son capaces de diferenciar inmunoglobulinas A (IgA), inmunoglobulinas M (IgM) e inmunoglobulinas G (IgG). Con respecto a las IgA, el documento de la SEIMC indica que en este momento no existen publicados estudios fiables sobre su comportamiento, por lo que las IgM e IgG aportan más información.
“Las IgM aparecen antes: son una respuesta más grosera, la primera que produce el organismo. Las IgG ya forman parte de una respuesta más fina y fuerte, en la que intervienen coordinando los linfocitos T. Además, la memoria inmunitaria, si se establece, va a ser principalmente con una respuesta con anticuerpos IgG”, aclara Quindós. “También te podría dar una idea de en qué fase de la infección se está, aunque es cierto que muchas veces se solapan las dos respuestas de IgM e IgG. Habitualmente, si detectas IgM puedes pensar que el paciente está en una fase aguda, si detectas las dos ya sería una fase subaguda, y si solo aparece IgG podrías pensar en la fase de recuperación, o que incluso ya se ha superado la infección”.
¿Test rápido o test ELISA/CLIA?
“Lo bueno del test rápido es que en pocos minutos se tiene un resultado. Además, teóricamente se podría hacer en cualquier lugar (un centro de salud, el dentista, una farmacia), pero tiene el inconveniente que hemos comentado antes de su baja fiabilidad actual”, explica Quindós.
“Estas pruebas no deberían interpretarse de forma aislada: deberíamos completarlo con una descripción de la sintomatología y, si es posible, hacer una PCR poder cubrir todas las posibilidades: saber si el paciente está infectado ahora mismo o si ya ha pasado la enfermedad. Por ejemplo, imagina que en un test solo obtienes resultado positivo para IgG . No tienes IgM pero aún tienes una sintomatología clínica bastante clara, no te has recuperado del todo. Se debería hacer una PCR para ver si se sigue manteniendo una replicación del virus en la nasofaringe o no. Es decir, todo esto hay que tomarlo como una herramienta más que te va ayudando al diagnóstico clínico”, reflexiona el experto. “Si quieres detectar anticuerpos y lo quieres hacer muy bien, es mejor usar ELISA o CLIA, que son además los recomendables para hacer estudios de seroprevalencia”.
Los anticuerpos son solo una parte de la respuesta inmunológica
“Pongamos que el test funciona perfectamente y no se detectan anticuerpos”, explica Martínez de Tejada. “Esto no quiere decir que no hayas pasado la infección. Se está viendo que hay personas, especialmente las más jóvenes, con PCR positiva y que al cabo de un mes no tienen anticuerpos, o se obtiene un positivo muy débil. Esto se debe a que, realmente la defensa más eficaz contra el virus es la defensa celular, vía linfocitos T, en lugar de la respuesta humoral que es la que va mediada por anticuerpos”. Es decir: Puede suceder que una persona se libere de la infección sin necesidad de liberar anticuerpos. “En los mayores ocurre al revés, en las personas de 50 años para arriba es más habitual encontrarse anticuerpos y, además, a niveles muy altos”, continúa el experto. “Y lo mismo sucede con la inmunidad, esa persona joven que ha pasado el virus y no tiene anticuerpos también podría estar inmunizada porque sus linfocitos T van a ser capaces de recordar y tener memoria. Establecer un vínculo entre anticuerpos e inmunidad es peligroso”.
Para qué NO sirve el test de anticuerpos
Como ya hemos comentado, estos test no son los más recomendados para hacer una detección precoz de personas infectadas y sus contactos. “Para el uso del test en el ámbito Hospitalario-Urgencias, el test tendría que aplicarse en pacientes con una evolución de al menos 7 días, pues la información científica disponible indica que antes de ese tiempo la respuesta inmunitaria del huésped es inexistente o muy baja. Sin ese matiz temporal, cabe el riesgo de una muy baja sensibilidad del ensayo”, explica el documento de la SEIMC. Tampoco se recomienda su uso para el seguimiento de casos sintomáticos en centros sociales y residenciales, ya que es en este colectivo precisamente donde más falsos positivos (por enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide;...) falsos negativos, (por tratamiento con inmunosupresores, inmunosenescencia) se producen.
Para qué sirve el test de anticuerpos
“Los test serológicos son útiles a nivel poblacional y para hacer estudios epidemiológicos”, nos explica Martínez de Quesada. Esa sería su aplicación más importante, pues nos va a permitir comprender la epidemiología de la enfermedad y saber más sobre el papel que pueden haber jugado las personas asintomáticas en la expansión de la epidemia.
Otras aplicaciones que cita el informe de la SEIMC serían su uso en trabajos de investigación y de búsqueda de vacunas, y para “definir exposición previa e identificar donantes humanos altamente reactivos para la generación de suero hiperinmune como aproximación terapéutica”. Quindós también señala que, al igual que los test de antígenos, los test rápidos serológicos también pueden permitir un cribado rápido para después confirmar con PCR los test negativos con sospecha clínica.
¿Y la inmunidad? Como ya hemos comentado, los anticuerpos son solo una parte de la defensa inmunitaria del organismo y, en todo caso, actualmente no se sabe si tener anticuerpos implica ser inmune a una segunda infección ni cuánto tiempo duraría esa supuesta memoria inmunológica. Es peligroso en estos momentos asumir que tener un positivo en anticuerpos implica estar protegido frente a la COVID-19, como se haría en el caso de los controvertidos pasaportes de inmunidad, pues nos puede hacer relajar las medidas de distanciamiento social y autoprotección que sí que sabemos que son eficaces para evitar la infección.
(Con información de Muy Interesante / Foto:itstockfotos)
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